Поражение желудка, индуцированное приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП): НПВП-гастрит или НПВП-гастропатия?. Клиническая фармакология и терапия

Спорные терминологические проблемы

Аспирин (ацетилсалициловая кислота), близкий по механизму действия к НПВП, был синтезирован в 1889 году, а уже в 1891 году C. Binz впервые описал повреждения слизистой оболочки желудка при его длительном применении. Термин «НПВП», объединяющий лекар ственные вещества этой группы, был предложен J. Flover.

Термин «-патия» происходит от латинского слова «pathos», обозначающего болезнь, страдание вообще, без конкретизации характера патологического процесса (воспалительный, опухолевый и др.) [17]. И.В. Маев и соавт. дают следующее определение этого термина: «НПВП-гастропатия – это появление множественных гастродуоденальных эрозий и/или язв с преимущественной локализацией в антральном отделе желудка, в отсутствие локального воспаления и гистологических признаков гастрита, возникающих на фоне курсового приема НПВП» [9]. Им вторит и С.С. Вялов: «Гастропатия не предполагает воспаления» [18].

https://www.youtube.com/watch?v=ytaboutru

Авторитетные гастроэнтерологи из разных стран, разрабатывая классификационные схемы хронического гастрита, рассматривали повреждение слизистой оболочки желудка при длительном приеме НПВП как «НПВП-гастрит», а не как «НПВП-гастропатию». Так, в 1990 году была предложена классификация хронического гастрита, известная как «Сиднейская классификационная система», в которой повреждения желудка, обусловленные приемом НПВП, отнесены к группе токсико-химических (реактивных) форм хронического гастрита, в которую включены «рефлюкс-гастрит» и «НПВП-гастрит» [19].

В 1996 году группа ведущих американских гастроэнтерологов-морфологов разработала так называемый «Хьюстонский вариант» классификации хронического гастрита, включив в раздел «Особые формы хронического гастрита» «химический хронический гастрит (типа С)», в том числе «хронический гастрит, индуцированный различными химическими раздражителями – желчью («рефлюкс-гастрит») и нестероидными противовоспалительными препаратами («НПВП-гастрит») [20].

Гастрит

В монографии «Хронический гастрит» авторитетного гастроэнтеролога-морфолога Л.И. Аруи на и соавт., изданной в Амстердаме в 1993 году с предисловием известного голландского гастроэнтеролога G. Tyt gat, выделен «лекарственный хронический гаст рит», выз ванный приемом НПВП [21]. В вышедшей из печати в 1998 году монографии Л.И.

Аруина и соавт. по мор фологической диагностике заболеваний желудка и кишечника также выделен «НПВП-гастрит» [22]. В отечественных монографиях, посвященных хроническому гастриту, которые были опубликованы в последующие годы, «НПВП-гастрит» выделен в отдельную нозо логическую форму [23,24]. В новой этиологической классификации хронического гастрита («Киотский консенсус», 2015) в группу «экзогенных хронических гастритов» включен «лекарственный хронический гаст рит», в том числе вызванный приемом НПВП [25,26].

В одной из журнальных публикаций мы прочитали странную фразу: «Воспалительные процессы в желудке могут быть классифицированы и как гастрит, и как гастропатия» [18]. Выдающийся российский патоморфолог В.В. Серов утверждал: «Термин «-патия» является пристанищем незнания и непонимания» [27].

Таким образом, повреждения желудка при приеме НПВП следует квалифицировать (диагностировать, обозначать) как «НПВП-гастрит», а не как «НПВПгастропатию».

Помимо наиболее распространенных наименований поражений гастродуоденальной зоны при приеме НПВП, а именно: «НПВП-гастрит» и «НПВП-гастропатия», используют иногда и другие термины: НПВПгастродуоденальные повреждения (NSAID-gastroduo denal injury); изъязвления, индуцированные приемом НПВП (NSAID-induced ulcers;

Факторы, способствующие развитию патологии

Первым органом, который становится преградой  на пути любого препарата, поступившего перорально, является желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). Степень поражения слизистой ЖКТ может быть различна и зависеть от множества факторов. И в первую очередь на это влияет изначальное ее состояние, так как при здоровой слизистой симптомы патологии проявляются реже и позже.

Этиология и патогенез

Непосредственным этиологическим фактором эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечений из них и перфораций является прием НПВП, включая дополнительно аспирин и селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (коксибы). В развитии НПВП-индуцированного гастрита и его осложнений имеют значение особенности действия конкретного препарата из этой группы, его доза и длительность приема.

В патогенезе НПВП-гастрита решающее значение имеет блокада фермента циклооксигеназы (ЦОГ), у которой существует два изомера – структурная ЦОГ-1 и индуцированная ЦОГ-2. Блокада ЦОГ-2 под действием НПВП обусловливает противовоспалительный, анальгезирующий и жаропонижающий (лечебный) эффекты, что служит основанием для их использования при ревматоидном артрите и других ревматологических заболеваниях, в то время как блокада ЦОГ-1 вызывает системную депрессию синтеза простагландинов (ПГ), поскольку ЦОГ-1 служит ключевым ферментом метаболизма арахидоновой кислоты, являющейся предшественницей синтеза ПГ.

Помимо синтеза ПГ, ЦОГ-1 обеспечивает кровоснабжение слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки и стимулирует образование бикарбонатов, выполняющих гастропротективную и трофическую функции. При приеме НПВП и блокаде ЦОГ-1 все эти функции нарушаются, а синтез ПГ подавляется за счет снижения активности ПГ-синтетаз, истощения их запасов в тканях, вследствие чего развивается ятрогенная простагландиновая недостаточность [1,3,5,9,11,13,14–17].

https://www.youtube.com/watch?v=ytcreatorsru

ПГ представляют собой гормоноподобные вещества, регулирующие процессы клеточного метаболизма и локализованные почти во всех клетках человеческого организма [9,17]. В слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки синтезируются главным образом ПГЕ2, ПГI2, ПГF2 и их метаболиты – простациклин и тромбоксан А2 [5,9,17].

ПГЕ2 и простациклин тормозят образование H -ионов и пепсиногена в желудке, снижая объем желудочной секреции и ее ацидопептическую активность; повышают продукцию слизи и бикарбонатов, укрепляя тем самым слизисто-бикарбонатный (защитный) барьер слизистой оболочки желудка; стимулируют процессы клеточной пролиферации и физиологическую регенерацию эпителиоцитов слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки;

ПГI2 подавляет активность нейтрофилов; ингибирует образование свободных радикалов, угнетая процессы свободнорадикального окисления липидов (CРОЛ); улучшает регионарный кровоток и микроциркуляцию в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки; регулирует функцию сосудистого эпителия [3,5, 8,9,11,17].

Одним из важных факторов патогенеза НПВПгастрита и поражения тонкой кишки считают разобщение процесса окислительного фосфорилирования в эпителиоцитах желудочно-кишечного тракта [33].

При приеме НПВП и блокаде ЦОГ-1 все эти функции ПГ подавляются, что приводит к гиперсекреции и повышению ацидопептической активности желудочного сока, нарастанию его агрессивных свойств, ослаблению защитных свойств и повреждению слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. При этом снижаются все три уровня защиты слизистой оболочки желудка (предэпителиальная, эпителиальная и постэпителиальная, представленная регионарным кровоснабжением и микроциркуляторным руслом крови), создаются условия для эрозивно-язвенного повреждения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, возникают предпосылки для хронизации патологического процесса [3,5,7,9,11,14,17].

В развитии НПВП-гастрита, помимо блокады ЦОГ-1 и связанной с ней простагландиновой недостаточностью, участвуют и другие механизмы: повышение проницаемости клеточных мембран и образование медиаторов с провоспалительным действием [9].

Следует также учитывать, что некоторые НПВП и аспирин обладают способностью ингибировать синтез оксида азота (NO), снижая активность фермента NOсинтетазы, что приводит к нарушению микроциркуляции, способствующему повреждению слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки [4,7–9, 13,34]. Одновременно при приеме НПВП снижается синтез липоксина, обладающего гастропротективным эффектом, что также способствует повреждению слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки [12,35].

Изменяя метаболизм арахидоновой кислоты, блокада ЦОГ-1 переводит его с циклооксигеназного на липооксигеназный путь, что создает препятствия для синтеза ПГ, простациклина и тромбоксана А2 и стимулирует синтез ЛТ, прежде всего ЛТ-B4, вызывающих воспаление и ишемию в тканях желудка и двенадцатиперстной кишки, которые приводят в конечном счете к образованию множественных эрозий и язв и кровотечениям из них [11,21,33,35].

В патогенезе поражений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при приеме НПВП участвуют также С5-комплемент и цитокины с провоспалительной активностью, прежде всего фактор некроза опухолей-α (ФНОα) [11,36].

Принято различать (1) неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (диклофенак, ибупрофен, напроксен и др.); (2) селективные ингибиторы ЦОГ-2 (нимесулид, мелоксикам, набуметон и др.); (3) специфические (высокоселективные) ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб, рофекоксиб, эторикоксиб). Следует разъяснить, что селективность действия НПВП предполагает преимущественное подавление одной из форм ЦОГ (ЦОГ-2), а специфичность – более строгую избирательность действия на ЦОГ-2 [37].

Необходимо также назвать факторы риска развития эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при приеме НПВП [6,8,10,15,17,38,45]:

  • возраст старше 65 лет (повышение риска осложнений в 4 раза);
  • наличие в анамнезе язвенной болезни (повышение риска в 14–17 раз!);
  • сочетанный прием НПВП с глюкокортикоидами, антикоагулянтами, антиагрегантами, циклоспорином А и метотрексатом;
  • высокие дозы НПВП и комбинация препаратов этой группы;
  • наличие сопутствующих заболеваний (ИБС, эссенциальная артериальная гипертония, печеночная или почечная недостаточность);
  • длительный курс лечения НПВП;

Следует однако предупредить, что иногда эрозивноязвенные повреждение слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки и кровотечения из них могут развиться и при кратковременном приеме НПВП и аспирина в малых дозах [12,17].

Специального обсуждения заслуживает утверждение некоторых авторов о том, будто Helicobacter pylori (Нр), колонизирующие желудок, в 1,5 раза повышают риск эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при приеме НПВП [9,39], а курс эрадикации этих бактерий способен предотвратить развитие НПВП-гастрита [34,40].

Составители «Маастрихтских консенсусов-1–5» также настоятельно рекомендуют всем больным, которым намечается курс лечения НПВП, проводить предварительно эрадикацию Hр [41]. Вместе с тем, в «Маастрихтском консенсусе-4» (2010) сделано важное вынужденное признание: «Эрадикация Helicobacter pylori сама по себе не устраняет риска язвообразования в желудке при приеме НПВП» [42,43].

В НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой в тщательно спланированном исследовании было установлено, что устранение Hр из слизистой оболочки желудка перед началом лечения НПВП у больных ревматоидным артритом не снижает риск развития эрозивноязвенных повреждений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки [11,37].

https://www.youtube.com/watch?v=ytpressru

Окончательный вердикт по этой проблеме был вынесен тремя группами зарубежных ученых, которые независимо друг от друга убедительно опровергли утверждение группы «Маастрихта» и ее последователей о том, что эрадикация Hр, проведенная до начала курса лечения НПВП, способна снизить деструктивный потенциал этой группы лекарственных средств и предотвратить развитие эрозий и язв в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки и их осложнение кровотечением [34,40,44].

Таким образом, эрадикация Helicobacter pylori перед началом курса лечения НПВП нецелесообразна, за исключением тех случаев, когда в анамнезе имеется язвенная болезнь [37].

Роль желудочно-кишечного тракта в механизмах защиты

Основные защитные физиологические механизмы слизистой оболочки кишечника представлены несколькими элементами. Первую линию защиты образует слизь, которая покрывает поверхность клеток, составляющих эпителий. Также сюда включают иммуноглобулины класса А, лизоцим и микробы-сапрофиты кишечника, которые совместно выполняют бактериостатическую и бактерицидную роль.

Немалая роль отведена микроциркуляторному руслу из капиллярной сети, благодаря которой ворсинки кишечника обильно кровоснабжаются. Вторую линию защиты образует гликокаликс, который покрывает клетки, из которых состоят микроворсинки эпителия тонкого кишечника. Усиливают эффект барьеров простагландины, гормоны и факторы роста, путем улучшения транспорта биологически активных веществ, стимуляции образования  клеток эпителия и связывания продуктов перекисного окисления липидов.

Поражение желудка, индуцированное приемом  нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП): НПВП-гастрит или НПВП-гастропатия?. Клиническая фармакология и терапия

 Негативное действие препаратов на ЖКТ может быть:

  • Прямое токсическое на слизистую, приводящее к изменению ее структуры и функции;
  • Действие на обмен жирных кислот и углеводов, что приводит к нарушению моторики и секреции кишечника;
  • Воздействие на микробиценоз кишечника.

Клиническая картина

НПВП-гастрит в значительной части случаев протекает бессимптомно или малосимптомно, несмотря на множественные повреждения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки и кровотечения из них, что объясняется анальгезирующим и противовоспалительным эффектом НПВП [9,11,17,46]. Бессимптомные формы поражения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки могут проявляться внезапным желудочно-кишечным кровотечением с появлением кровавой рвоты (haematemesis) и/или «черного стула» (melaena).

Иногда отмечаются только общие симптомы кровопотери с нарушением перфузии жизненно важных внутренних органов. Развитию кровотечения способствуют снижение синтеза тромбоксана А2 и агрегационной способности тромбоцитов, тромбоцитопения, а в части случаев возможно и снижение синтеза факторов свертывания крови в печени.

Кровотечения имеют, как правило, затяжной характер и продолжаются до 2-3 недель. Причем в связи с бессимптомным или малосимптомным течением НПВП-гастрита часть больных (76,8%) продолжают принимать НПВП уже на фоне развившегося гастродуоденального кровотечения и несвоевременно обращаются к врачу. Поздняя госпитализация при осложнениях НПВП-гастрита кровотечением отмечена в 95% случаев [9,11,14,17]. Источником кровотечений в 68% случаев являются эрозии и язвы, локализованные в желудке, и только в 20% – в двенадцатиперстной кишке [9,17,47,48].

В ряде случаев образовавшиеся при приеме НПВП язвы в желудке и двенадцатиперстной кишке могут подвергаться перфорации с развитием острого (перфоративного) перитонита. Важно отметить, что язвы чаще локализуются в антруме желудка, развиваются очень быстро, имеют множественный характер и заживают нередко без образования грубых рубцов и деформаций [49].

Часть больных НПВП-гастритом предъявляют жалобы на умеренные боли в эпигастрии (17–20%) и симптомы желудочной диспепсии: тошноту (22%), редко – рвоту; изжогу (24,9%); кислую отрыжку (24,2%); диарею (9,2%); метеоризм (21,3%); запоры (19,3%), анорексию и др. [17,30,32]. Иногда наблюдаются изменения со стороны тонкой кишки вследствие нарушения нейрогуморальной регуляции, сдвига значения рН и развития дисбиоза («дисбактериоза») тонкой кишки (избыточного бактериального роста) [51,52].

Поражения ЖКТ, вызываемые нестероидными противовоспалительными препаратами

Антибактериальные препараты наиболее часто вызывают  патологию  со стороны желудочно-кишечного тракта. Прямое токсическое контактное действие на  слизистую оказывают группы пенициллинов, тетрациклинов, неомицин, в результате чего возникают ее морфологические изменения и дисфункция кишечника. Основным клиническим симптомом этогобудет появление стеатореи с наличием большого количества стула кашицеобразной консистенции.

Возможно также снижение массы тела, развитие анемии, авитаминоза. Такие же симптомы могут появиться  при приеме препаратов группы гентамицина. При продолжительном пероральном употреблении неомицина и канамицина есть вероятность развития дисахаридазной недостаточности вторичного характера, которая проявится возникновением диареи на прием молока с частым жидким стулом  и схваткообразными болями в животе.

Кроме всего прочего, также возможно развитие глютеновой энтеропатии приобретенного характера под  действием антибактериальной терапии. У больных возникает непереносимость продуктов, содержащих глютен (зерновые), раздражение кишечника, что приводит к диарее с выделением большого количества пенистого зловонного кала.

https://www.youtube.com/watch?v=https:accounts.google.comServiceLogin

Также характерны при этом метеоризм, тошнота, рвота,  снижение массы тела. При исследовании биоптата со слизистой оболочки тонкой кишки обнаруживают атрофию, отек и инфильтрацию ворсинок, их укорочение. Эти изменения (клинические и гистологические) являются обратимыми, и симптомы полностью пропадают после отмены антибиотика и назначения лечебной диеты.

По современным данным, примерно у 60% больных, принимающих препараты  типа диклофенака или  индометацина, развивается поражение тонкого кишечника,  которое проявляется синдромом диареи. Механизм развития ее объясняется тем, что при всасывании лекарства происходит нарушения обмена веществ в митохондриях клеток эпителия и увеличение проницаемости слизистой, в связи с этим  усиливается потеря белка и развивается синдром мальабсорбции.

Также,  в результате негативного воздействия  НПВП, возможно возникновение на слизистой оболочке большого количества эрозий, язв, последующих прободений и обширных кишечных кровотечений. Большая кровопотеря в комплексе с нарушением адсорбции витаминов и желчных кислот вызывает развитие тяжелой анемии, которая осложняет течение заболевания.

Терапия поражений тонкой кишки, вызванных НПВС, довольно трудна. Связано это с тем, что отмена препаратов не приводит к полному нивелированию всех симптомов интоксикации.  Но, тем не менее,  является профилактической мерой против развития серьезных осложнений. На данный момент нет лекарств, которые способны оказать терапевтический эффект на пораженную слизистую оболочку.

Исследования ингибиторов протонной помпы и Н2-блокаторов доказали, что эти группы препаратов не способны противостоять изменению проницаемости кишечной стенки, которое вызывают нестероидные противовоспалительные. Также данные об отсутствии защитного эффекта для эпителия слизистой были получены в отношении группы сукральфатов и простагландинов Е2.

Поражение желудка, индуцированное приемом  нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП): НПВП-гастрит или НПВП-гастропатия?. Клиническая фармакология и терапия

Некоторые исследователи доказали наличие положительного эффекта от применения в протективных целях таких препаратов как мизопростол и метронидазол. Путем клинических испытаний было продемонстрировано то, что мизопростол в больших дозах может снижать повышенную проницаемость кишечного эпителия, которая возникает в результате приема индометацина.

Также было выяснено его стабилизирующее воздействие на клетки эпителия. А при назначении метронидазола тем пациентам, которые длительно использовали НПВП перорально, приводило к тому, что уменьшалось  прикрепление и проникновение микроорганизмов внутрь кишечной стенки и в результате этого  выраженность воспалительного процесса, протекающего в ней, также снижалась.

По полученным данным, максимальный положительный эффект достигается параллельным назначением НПВП и сульфасалазина в дозе 2 грамма в сутки в течение 5 дней.  Учитывая все осложнения, НПВП нужно применять  очень осторожно пожилым людям; тем, кто имеет сопутствующую патологию кишечника и тем, кто параллельно принимает антикоагулянты и кортикостероиды.

Кроме поражений тонкого кишечника, группа нестероидных противовоспалительных вызывает и проблемы  толстой кишки, которые  обусловлены снижением защитных свойств  слизистой из-за уменьшения уровня местных простагландинов. Такой колит, как правило, возникает на фоне длительного приема НПВП, чаще бывает у пожилых людей.

https://www.youtube.com/watch?v=ytdevru

И клинически для него характерны боль в животе, жидкий стул с прожилками  крови и изменения в лабораторных анализах  (в общем анализе крови-признаки воспаления). Терапия данной патологии заключается в назначении сульфасалазина дозировкой 4 грамма в сутки или месалазина в дозе 2 грамма суточно, и дополнительно метронидазола курсами по 10 дней.

Диагностика

Поражение желудка, индуцированное приемом  нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП): НПВП-гастрит или НПВП-гастропатия?. Клиническая фармакология и терапия

Наиболее информативным методом диагностики НПВП-гастрита является гастродуоденофиброскопия (ГДФС) с прицельной биопсией и гистологическим изучением биопсийного материала. Изменения, выявляемые при ГДФС, могут варьироваться от эритемы до множественных эрозий и язв, осложненных микро- и макрокровотечениями.

Рутинное рентгенологическое исследование желудка и двенадцатиперстной кишки менее информативно, чем ГДФС. Нужно отметить такую деталь: при обнаружении симптома «ниши», указывающего на наличие язвы, в ее окружности обычно отсутствует «воспалительный вал» [17].

Из лабораторных методов диагностики сохраняет значение исследование кала «на скрытую кровь», а в общем анализе крови – наличие анемии.

Лечение

(1) антисекреторных средств – ингибиторов протонной помпы – ИПП (омепразола, лансопразола, пантопразола, рабепразола, эзоме празола) или блокаторов Н2-рецепторов гистамина (ранитидина, фамотидина); (2) препаратов с гастро(дуодено)протекторным действием (мизопростола, сукральфата, Де-Нола, ребамипида) [9,27,38].

Важнейшим элементом комплексного лечения НПВП-гастрита и его грозных осложнений является назначение ИПП, являющихся пролекарствами. Они накапливаются в кислой среде канальцев париетальных клеток желудочных желез, где превращаются в сульфенамид, который при взаимодействии с сульфгидрильными группами (SH) протонной помпы (фермента H /K АТФ-азы) вызывает необра тимое ингибирование продукции соляной кислоты желудочного сока.

Эффективность всех ИПП при лечении НПВП гастрита примерно одинаковая, но отдельные авторы отдают предпочтение рабепразолу, поскольку у него установлена наивысшая константа диссоциации – 4,53 (у омепразола и эзомепразола – 4,06, у лансопразола и пантопразола – 3,83). Это обеспечивает рабепразолу более быстрый переход в активную форму [54]. Однако ИПП не оказывают влияния на воспалительный процесс в желудке и двенадцатиперстной кишки.

Стандартные дозы ИПП: омепразол – 20 мг, лансопразол – 30 мг, пантопразол – 40 мг, рабепразол – 10 мг и эзомепразол – 20 мг. Курс лечения длительный (16–24 недель). После достижения клинического эффекта (исчезновения эрозий и язв) переходят на поддерживающую терапию – назначение ИПП в половинной дозе в течение полугода.

В последнее время были созданы новые комбинированные препараты ИПП, в том числе Эзолонг, в состав которого входят эзомепразол (20–40 мг) и натрия гидрокарбонат (1080 мг) [55], и дексолансопразол-MR (Дескилант), представляющий собой капсулу с инновационной технологией, высвобождающей активное вещество в тонкой кишке при различных уровнях рН (5,5 и 7,7), что обеспечивает пролонгированное действие препарата (24 ч).

Следует помнить, что длительный прием ИПП чреват побочными эффектами. Синдром отмены характеризуется быстрым нарастанием секреции соляной кислоты в желудке примерно через 15 дней после прекращения приема ИПП. При длительном лечении ИПП и прекращении секреции активного желудочного сока, обладающего бактерицидными (бактериостатическими) свойствами, развивается синдром тонкокишечного дисбиоза (избыточного бактериального роста в тонкой кишке) и повышается риск развития клостридиального колита.

Блокаторы Н2-рецепторов гистамина – ранитидин и фамотидин – воздействуют на рецепторы, расположенные на апикальной мембране париетальных клеток желудочных желез, вызывая угнетение активной желудочной секреции и кислотообразования. Ранитидин действует в течение 8 ч, фамотидин – 12 ч, причем фамотидин в 6–8 раз активнее ранитидина, но оба препарата по антисекреторному эффекту уступают ИПП.

Кроме того, у блокаторов Н2-рецепторов гистамина имеются серьезные недостатки: после их отмены сразу же резко возрастает продукция соляной кислоты в желудке (симптом рикошета), а при повторном назначении их эффективность быстро снижается (феномен тахифилаксии). При лечении НПВП-гастрита стандартные дозы блокаторов Н2-рецепторов гистамина обычно удваивают: ранитидина – до 300–600 мг/сут, фамотидина – до 40–80 мг/сут. Их принимают после еды и перед сном [17,58].

Однако применение только антисекреторных средств при лечении НПВП-гастрита, протекающего с эрозивно-язвенными повреждениями слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, вряд ли можно назвать оптимальным методом лечения – необходима комплексная терапия с включением гастропротекторов и симптоматических средств.

Среди гастропротекторов особое место занимает мизопростол (Сайтотек) – синтетический аналог ПГЕ1. Лечение НПВП-гастрита мизопростолом – это патогенетически обоснованная терапия. Мизопростол в дозе 200 мг три раза в день и перед сном (800 мг/сут) назначают на срок 4–6 недель с последующим переходом на поддерживающую дозу – 400 мг/сут.

Мизопростол тормозит базальную, ночную и стимулированную секрецию Н -ионов в желудке, угнетая активность ацидопептического повреждающего фактора; стимулирует образование желудочной слизи и бикарбонатов, укрепляя слизисто-бикарбонатный барьер желудка; улучшает регионарный кровоток и микроциркуляцию в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки;

Однако часть больных плохо переносят лечение мизопростолом и отказываются от его приема из-за диареи, абдоминальных болей, упорного метеоризма, тошноты и рвоты, а также кровянистых выделений из влагалища у женщин. Еще одним недостатком мизопростола является кратковременность его действия и необходимость принимать препарат 4 раза в сутки [59]. В связи с этим лечение НПВП-гастрита мизопростолом стало в последнее время непопулярным [9].

https://www.youtube.com/watch?v=ytadvertiseru

Еще один гастропротективный препарат – сук ральфат (Вентер), представляющий собой основную алюминиевую соль октасульфата сахарозы (сульфат полисахарида в комплексе с хлоридом алюминия). При приеме внутрь сукральфат образует на поверхности желудка защитную пленку и, кроме того, частично нейтрализует соляную кислоту и активность пепсина, а также стимулирует ангиогенез.

Гастропротективным эффектом обладает также ДеНол (висмута трикалия дицитрат), выпускаемый в таблетках по 120 мг. Де-Нол оказывает обволакиваюшее (санирующее – цитопротективное) и антацидное действие, распространяясь по поверхности слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки; образует слизистую пленку в комплексе с поврежденными белками повышает уровень эндогенных ПГ;

Ни сукральфат, ни висмута трикалия дицитрат самостоятельного значения в лечении НПВП-гастрита не имеют и должны назначаться только вместе с ИПП [9,17].

В последнее время был создан новый уникальный гастропротектор для лечения НПВП-гастрита – ребамипид, оказывающий избирательное блокирующее действие на ЦОГ-2, рецепторы ПГЕ2 и ПГI2, факторы роста, белки теплового шока, оксид азота (NO), молекулы адгезии и нейтрофилы. Ребамипид улучшает синтез гликопротеинов и кровоснабжение слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, укрепляет слизисто-бикарбонатный барьер желудка, ингибирует продукты окислительного стресса, повышает эффект применения ИПП.

функции микрофлоры

Ребамипид был синтезирован в 1989 году и первоначально предназначался для лечения пептических язв. Однако вскоре была установлена его способность к индукции синтеза ПГ, обеспечивающих физиологическую защиту слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки от повреждающего действия различных бактерий, колонизирующих желудок, включая Hр, а также этанола, кислот и щелочей.

Важным элементом действия ребамипида является ингибирование образования провоспалительных цитокинов [61,62]. Ребамипид используют при НПВП-гастрите и в качестве монотерапии, и в сочетании с ИПП. Важно отметить, что терапия ребамипидом не сопровождается значимыми побочными эффектами [62]. Назначают по 100 мг три раза в сутки на 2-4 недели.

Что касается рекомендаций «Маастрихтских консенсусов 1–5» о необходимости проведения эрадикации HР перед курсом лечения НПВП, то мы уже привели убедительные данные о ее нецелесообразности, за исключением случаев язвенной болезни в анамнезе. Даже сторонники грозно звучащего, но ошибочного постулата D.

Иные группы неблагоприятно воздействующих лекарственных средств

Существует много препаратов, способных оказать негативное воздействие на слизистую желудочно-кишечного тракта.  Эрозивную патологию могут вызвать препараты калия, золота, группа цитостатиков. Производные наперстянки, препараты мочегонного действия и  гипотензивные  вызывают ишемию кишечника, которая проявляется развитием диарейного синдрома.

Под действием кортикостероидов могут произойти  кровоизлияния в слизистой оболочке, что вызовет язвенный колит кишечника и приведет к перфорации тонкого и толстого отделов. Исследованиями было установлено, что при наличии у больного язвенно-геморрагического колита, прием кортикостероидного гормона в 23% случаев вызывал образование отверстий в стенке кишечника, а при отсутствии приема данного препарата это осложнение возникало у 7% больных.

Синдром диареи с сопутствующими диспепсическими расстройствами, болями в животе различного характера (от незначительных до коликообразных), метеоризмом способны вызывать препараты половых гормонов и синтетические эстрогены, невзирая на путь их поступления в организм. Такие же симптомы поражения ЖКТ будут наблюдаться при длительном приеме препаратов, предназначенных для лечения тиреотоксикоза (тиреостатиков).

Профилактика

На междисциплинарной конференции экспертов по рациональному использованию НПВП (2017 г.) с участием ведущих ревматологов и гастроэнтерологов (Е.Л. Насонов, В.Т. Ивашкин и многие другие) было указано, что для предупреждения осложнений, связанных с приемом НПВП, наиболее важное значение имеют учет факторов риска и (по возможности) их коррекция и назначение селективных и высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2, чей повреждающий потенциал значительно ниже, чем у неселективных НПВП. Наиболее эффективными фармакопрепаратами для профилактики и лечения НПВП-гастрита признаны ИПП и ребамипид [63].

На основании мета-анализа последних исследований по этой проблеме было установлено, что селективные НПВП (мелоксикам в дозе 7,5–15 мг/сут; нимесулид в дозе 100–200 мг/сут) реже вызывают развитие бессимптомных гастродуоденальных эрозий и язв в желудке и двенадцатиперстной кишки, чем неселективные НПВП.

Риск развития эрозий и язв и кровотечений из них был ниже при лечении высокоселективным НПВП – целекоксибом в дозе 100 мг два раза в сутки, в том числе у больных с факторами повышенного риска. Кроме того, целекоксиб в меньшей степени способствует дестабилизации артериального давления и сердечной недостаточности.

степени дизбактериоза

Некоторые российские авторы предлагают для исключения эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при приеме НПВП заменить их парацетамолом (ацетаминофен) в дозе 250–500 мг 4 раза в сутки [64,65]. Как известно, парацетамол является производным парааминофенола, метаболитом фенацетина.

Это ненаркотический анальгетик-антипиретик центрального действия. По обезболивающему эффекту он значительно уступает НПВП и, кроме того, лишен противовоспалительного действия. В трудах ревматологов парацетамол, как средство лечения ревматоидного артрита и других ревматологических заболеваний, нигде не упоминается. По нашему мнению, он не может считаться адекватной заменой НПВП [24].

Заключение

https://www.youtube.com/watch?v=ytcopyrightru

Заключая статью, следует отметить, что в проблеме профилактики и лечения эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при приеме НПВП наметились определенные положительные сдвиги, однако об окончательном ее решении говорить еще преждевременно.